Walidacja procesu produkcji leku według GMP – kwalifikacja IQ/OQ/PQ i walidacja czyszczenia

Powtarzalność to fundament produkcji farmaceutycznej. Lek wytworzony dzisiaj musi mieć te same parametry co lek z tej samej linii wyprodukowany za trzy miesiące, przez inną zmianę, z innej dostawy surowca. Narzędziem, które daje na to dowód, jest walidacja procesu – udokumentowane potwierdzenie, że proces prowadzony w ustalonych granicach konsekwentnie daje produkt zgodny ze specyfikacją.

Dla właściciela marki zlecającego produkcję kontraktową leków walidacja nie jest tematem czysto technicznym, którym zajmuje się wyłącznie producent. To ona przesądza o tym, czy dane trafiające do dokumentacji rejestracyjnej będą wiarygodne, a produkt – jednolity od pierwszej do ostatniej serii. Ten artykuł tłumaczy, z czego składa się walidacja i dlaczego warto o nią pytać przy wyborze wytwórcy.

Podstawa prawna – Aneks 15 do wytycznych GMP

Wymagania dotyczące kwalifikacji i walidacji zebrano w Aneksie 15 do unijnych wytycznych GMP (EudraLex, tom 4). Obowiązująca rewizja tego dokumentu weszła w życie 1 października 2015 roku i przeniosła punkt ciężkości na podejście oparte na całym cyklu życia produktu oraz na zarządzaniu ryzykiem jakości. To oznacza, że walidacja nie jest jednorazowym testem zdawanym przed startem, lecz ciągłym stanem, który utrzymuje się przez cały okres wytwarzania.

Aneks 15 obejmuje kwalifikację pomieszczeń, urządzeń, systemów pomocniczych oraz walidację procesów wytwarzania. Cały ten system spina Główny Plan Walidacji (Validation Master Plan) – dokument nadrzędny, który opisuje zakres, strategię i harmonogram wszystkich działań walidacyjnych w zakładzie. Bez niego poszczególne kwalifikacje są zbiorem luźnych raportów, a nie spójnym dowodem kontroli.

Warto wiedzieć

Kwalifikacja i walidacja to nie synonimy. Kwalifikacja odnosi się do urządzeń, instalacji i systemów – dowodzi, że sprzęt jest właściwie zainstalowany i działa zgodnie z przeznaczeniem. Walidacja odnosi się do procesu – dowodzi, że sekwencja operacji na tym sprzęcie daje powtarzalny, zgodny produkt. Urządzenie się kwalifikuje, proces się waliduje.

Cztery etapy kwalifikacji – DQ, IQ, OQ, PQ

Kwalifikacja urządzenia przebiega w logicznej sekwencji etapów, z których każdy odpowiada na inne pytanie:

• DQ (kwalifikacja projektowa) – potwierdza, że projekt urządzenia lub instalacji odpowiada wymaganiom użytkownika i zasadom GMP, zanim jeszcze sprzęt trafi do zakładu;
• IQ (kwalifikacja instalacyjna) – obejmuje kwestie techniczno-instalacyjne: sprawdza, czy urządzenie zostało zamontowane zgodnie z dokumentacją, specyfikacją i wymaganiami producenta;
• OQ (kwalifikacja operacyjna) – weryfikuje logikę i działanie systemu w całym zakresie parametrów roboczych, w tym reakcję na warunki graniczne;
• PQ (kwalifikacja procesowa) – potwierdza działanie całego procesu w warunkach zbliżonych do rutynowej produkcji; wykonuje się ją po pozytywnym zakończeniu IQ i OQ.

Rewizja Aneksu 15 dopuszcza łączenie etapów, na przykład IQ z OQ albo PQ z OQ lub z walidacją procesu, o ile jest to uzasadnione i udokumentowane. Daje to elastyczność w harmonogramie, ale nie zwalnia z obowiązku wykazania, że każdy cel kwalifikacji został osiągnięty. To przełożenie techniczne ma prosty skutek biznesowy: skraca czas dojścia do pierwszej zwolnionej serii bez obniżania rygoru.

Walidacja czyszczenia – ochrona przed zanieczyszczeniem krzyżowym

W zakładzie wytwarzającym różne produkty na wspólnym sprzęcie kluczowe jest wykazanie, że po zakończeniu jednej serii i wyczyszczeniu linii nie pozostają na niej pozostałości poprzedniego produktu, środków myjących ani drobnoustrojów w ilościach mogących zagrozić kolejnej serii. Temu służy walidacja czyszczenia.

Współczesne podejście opiera się na wyznaczeniu naukowo uzasadnionych limitów pozostałości, bazujących na danych toksykologicznych i wartości dopuszczalnej dziennej ekspozycji, a nie na arbitralnych progach. Pozostałości sprawdza się metodami analitycznymi z wymazów i spłuczyn, a całość dokumentuje w protokole i raporcie. Dla właściciela marki to bezpośrednia gwarancja, że jego produkt nie zostanie zanieczyszczony śladami innej substancji czynnej wytwarzanej w tym samym zakładzie.

Warto wiedzieć

Aneks 15 wprowadził pojęcie ciągłej weryfikacji procesu (ongoing process verification). Walidacja nie kończy się na trzech pierwszych seriach walidacyjnych – producent ma obowiązek stale monitorować parametry rutynowej produkcji, aby potwierdzać, że proces pozostaje w stanie kontroli. Odchylenia od trendu są sygnałem do działania, zanim przełożą się na wadliwą serię.

Trzy podejścia do walidacji procesu

Aneks 15 nie narzuca jednego, sztywnego schematu walidacji. Wytwórca dobiera podejście do charakteru produktu i posiadanej wiedzy o procesie, a wybór ten musi być uzasadniony w dokumentacji. W praktyce spotyka się trzy modele:

• podejście tradycyjne – walidację przeprowadza się na określonej liczbie kolejnych serii produkcyjnych (najczęściej trzech) wytworzonych w warunkach docelowych, przed rozpoczęciem rutynowej sprzedaży; to nadal najczęstszy model dla leków generycznych;
• ciągła weryfikacja procesu – oparta na bieżącym monitorowaniu danych z produkcji przy użyciu narzędzi statystycznych; wymaga głębokiego zrozumienia procesu i sprawdza się przy nowoczesnym podejściu Quality by Design;
• podejście hybrydowe – łączy elementy obu powyższych, wykorzystując wiedzę z rozwoju produktu tam, gdzie jest solidna, a klasyczne serie walidacyjne tam, gdzie danych brakuje.

Niezależnie od modelu, przed przystąpieniem do walidacji trzeba mieć jasno zdefiniowane kryteria akceptacji – wartości, które proces musi osiągnąć, aby uznać go za zwalidowany. Kryteria ustalone po fakcie, pod uzyskane wyniki, są klasycznym błędem, który inspektor wychwyci natychmiast. Dobrze opisany protokół walidacyjny powstaje więc zanim ruszy pierwsza seria, a nie po niej. Same zapisy walidacyjne podlegają przy tym tym samym rygorom co pozostała dokumentacja wytwórcy – obowiązują tu zasady Dobrej Praktyki Produkcyjnej dotyczące prowadzenia i archiwizacji zapisów.

Co walidacja oznacza dla Twojej marki

Zwalidowany proces to nie papierologia dla inspektora, lecz realna wartość dla właściciela produktu. Przekłada się on na trzy konkretne korzyści: przewidywalną jakość każdej serii, wiarygodne dane do dokumentacji rejestracyjnej oraz odporność na kwestionowanie produktu podczas audytów i inspekcji. Marka, której lek powstaje w zwalidowanym procesie, ryzykuje mniej wstrzymań, reklamacji i kosztownych wycofań. Mniejsza liczba odchyleń przekłada się też wprost na tempo, w jakim Osoba Wykwalifikowana przeprowadza zwalnianie serii do obrotu.

Walidacja jest też ściśle powiązana z wcześniejszym etapem, jakim jest transfer technologii do zakładu produkcyjnego – to wtedy ustala się parametry, które następnie się waliduje. Cały system jakości, w którym walidacja jest jednym z filarów, opisujemy szerzej w artykule o roli certyfikatów GMP i ISO 22000:2018.

Wybierz wytwórcę, który waliduje procesy od podstaw

Produkcja kontraktowa leku w zwalidowanym środowisku to gwarancja bezpieczeństwa i powtarzalności każdej partii. Laboratorium Galenowe Olsztyn, będące częścią grupy Eubioco, prowadzi kwalifikację urządzeń i walidację procesów zgodnie z Aneksem 15, w oparciu o certyfikat GMP wydany przez Głównego Inspektora Farmaceutycznego. Szukasz partnera, który potwierdzi jakość Twojego produktu twardymi danymi? Skontaktuj się z nami pod adresem sprzedaz@eubioco.eu, aby omówić projekt i zaplanować walidację procesu.

BIBLIOGRAFIA

1. European Commission (2015). EudraLex – The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4, Annex 15: Qualification and Validation. [online] Available at: https://health.ec.europa.eu/system/files/2016-11/2015-10_annex15_0.pdf [dostęp online: 15.07.2026 r.]
2. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 9 listopada 2015 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (Dz.U. z 2022 r. poz. 1273).
3. Stowarzyszenie ISPE Polska (2015). Aneks 15 Kwalifikacja i Walidacja został opublikowany na stronach EudraLexu. [online] Available at: https://ispe.org.pl/aneks-15-kwalifikacja-i-walidacja-zostal-opublikowany-na-stronach-eudralexu/ [dostęp online: 15.07.2026 r.]
4. Ustawa z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne (Dz.U. z 2022 r. poz. 2301, z późn. zm.).