Validierung des Herstellungsprozesses eines Arzneimittels nach GMP – IQ/OQ/PQ-Qualifizierung und Reinigungsvalidierung

Reproduzierbarkeit ist das Fundament der pharmazeutischen Herstellung. Ein heute hergestelltes Arzneimittel muss dieselben Parameter aufweisen wie ein Arzneimittel aus derselben Linie, das in drei Monaten, von einer anderen Schicht und aus einer anderen Rohstofflieferung produziert wird. Das Instrument, das hierfür den Nachweis liefert, ist die Prozessvalidierung – die dokumentierte Bestätigung, dass ein innerhalb festgelegter Grenzen geführter Prozess konsequent ein Produkt hervorbringt, das der Spezifikation entspricht.

Für den Markeninhaber, der die Auftragsherstellung von Arzneimitteln vergibt, ist die Validierung kein rein technisches Thema, mit dem sich ausschließlich der Hersteller befasst. Sie entscheidet darüber, ob die in die Zulassungsdokumentation einfließenden Daten verlässlich sind und ob das Produkt von der ersten bis zur letzten Charge einheitlich bleibt. Dieser Artikel erläutert, woraus die Validierung besteht und warum es sich lohnt, bei der Auswahl eines Herstellers danach zu fragen.

Rechtsgrundlage – Anhang 15 der GMP-Leitlinien

Die Anforderungen an Qualifizierung und Validierung sind in Anhang 15 der EU-GMP-Leitlinien (EudraLex, Band 4) zusammengefasst. Die geltende Revision dieses Dokuments trat am 1. Oktober 2015 in Kraft und verlagerte den Schwerpunkt auf einen Ansatz, der auf dem gesamten Produktlebenszyklus sowie auf dem Qualitätsrisikomanagement basiert. Das bedeutet, dass die Validierung kein einmaliger Test ist, der vor dem Start bestanden wird, sondern ein kontinuierlicher Zustand, der während des gesamten Herstellungszeitraums aufrechterhalten wird.

Anhang 15 umfasst die Qualifizierung von Räumen, Geräten, Versorgungssystemen sowie die Validierung von Herstellungsprozessen. Dieses gesamte System wird durch den Validierungsmasterplan (Validation Master Plan) zusammengeführt – ein übergeordnetes Dokument, das Umfang, Strategie und Zeitplan aller Validierungsmaßnahmen im Betrieb beschreibt. Ohne ihn sind einzelne Qualifizierungen eine Sammlung lose zusammenhängender Berichte und kein schlüssiger Nachweis der Kontrolle.

Vier Qualifizierungsphasen – DQ, IQ, OQ, PQ

Die Qualifizierung eines Geräts verläuft in einer logischen Abfolge von Phasen, von denen jede eine andere Frage beantwortet:

• DQ (Designqualifizierung) – bestätigt, dass die Auslegung eines Geräts oder einer Anlage den Anforderungen des Anwenders und den GMP-Grundsätzen entspricht, noch bevor die Ausrüstung in den Betrieb gelangt;
• IQ (Installationsqualifizierung) – umfasst technische und installationsbezogene Aspekte: Sie prüft, ob das Gerät gemäß Dokumentation, Spezifikation und Herstelleranforderungen montiert wurde;
• OQ (Funktionsqualifizierung) – verifiziert die Logik und Funktion des Systems im gesamten Bereich der Betriebsparameter, einschließlich der Reaktion auf Grenzbedingungen;
• PQ (Leistungsqualifizierung) – bestätigt die Funktion des gesamten Prozesses unter Bedingungen, die der Routineproduktion nahekommen; sie wird nach erfolgreichem Abschluss von IQ und OQ durchgeführt.

Die Revision von Anhang 15 lässt das Zusammenlegen von Phasen zu, zum Beispiel IQ mit OQ oder PQ mit OQ beziehungsweise mit der Prozessvalidierung, sofern dies begründet und dokumentiert ist. Das schafft Flexibilität im Zeitplan, entbindet jedoch nicht von der Pflicht nachzuweisen, dass jedes Qualifizierungsziel erreicht wurde. Diese technische Umsetzung hat eine einfache geschäftliche Auswirkung: Sie verkürzt die Zeit bis zur ersten freigegebenen Charge, ohne die Strenge zu verringern.

Reinigungsvalidierung – Schutz vor Kreuzkontamination

In einem Betrieb, der verschiedene Produkte auf gemeinsamer Ausrüstung herstellt, ist es entscheidend nachzuweisen, dass nach Abschluss einer Charge und Reinigung der Linie keine Rückstände des vorherigen Produkts, von Reinigungsmitteln oder von Mikroorganismen in Mengen verbleiben, die die nächste Charge gefährden könnten. Dazu dient die Reinigungsvalidierung.

Der moderne Ansatz beruht auf der Festlegung wissenschaftlich begründeter Rückstandsgrenzwerte, die auf toxikologischen Daten und dem Wert der zulässigen täglichen Exposition basieren, und nicht auf willkürlichen Schwellenwerten. Rückstände werden mit analytischen Methoden aus Abstrichen und Spülproben geprüft, und der gesamte Prozess wird in einem Protokoll und Bericht dokumentiert. Für den Markeninhaber ist dies eine unmittelbare Garantie dafür, dass sein Produkt nicht durch Spuren eines anderen Wirkstoffs verunreinigt wird, der im selben Betrieb hergestellt wird.

Drei Ansätze zur Prozessvalidierung

Anhang 15 schreibt kein einziges, starres Validierungsschema vor. Der Hersteller wählt den Ansatz entsprechend dem Charakter des Produkts und dem vorhandenen Wissen über den Prozess, und diese Wahl muss in der Dokumentation begründet werden. In der Praxis begegnet man drei Modellen:

• traditioneller Ansatz – die Validierung wird an einer festgelegten Anzahl aufeinanderfolgender Produktionschargen (meist drei) durchgeführt, die unter Zielbedingungen hergestellt werden, bevor der routinemäßige Vertrieb beginnt; dies ist nach wie vor das häufigste Modell für Generika;
• fortlaufende Prozessverifizierung – basiert auf der laufenden Überwachung von Produktionsdaten unter Einsatz statistischer Werkzeuge; sie erfordert ein tiefes Prozessverständnis und bewährt sich bei einem modernen Quality-by-Design-Ansatz;
• hybrider Ansatz – verbindet Elemente der beiden vorgenannten Modelle, indem er Wissen aus der Produktentwicklung dort nutzt, wo es belastbar ist, und klassische Validierungschargen dort einsetzt, wo Daten fehlen.

Unabhängig vom Modell müssen vor Beginn der Validierung klar definierte Akzeptanzkriterien vorliegen – Werte, die der Prozess erreichen muss, damit er als validiert anerkannt werden kann. Kriterien, die nachträglich passend zu den erzielten Ergebnissen festgelegt werden, sind ein klassischer Fehler, den ein Inspektor sofort erkennt. Ein gut beschriebenes Validierungsprotokoll entsteht daher, bevor die erste Charge anläuft, und nicht erst danach. Die Validierungsaufzeichnungen unterliegen dabei denselben Anforderungen wie die übrige Dokumentation des Herstellers – hier gelten die Grundsätze der Guten Herstellungspraxis zur Führung und Archivierung von Aufzeichnungen.

Was Validierung für Ihre Marke bedeutet

Ein validierter Prozess ist keine Bürokratie für den Inspektor, sondern ein realer Wert für den Produktinhaber. Er führt zu drei konkreten Vorteilen: vorhersehbare Qualität jeder Charge, verlässliche Daten für die Zulassungsdokumentation sowie Widerstandsfähigkeit gegenüber Beanstandungen des Produkts während Audits und Inspektionen. Eine Marke, deren Arzneimittel in einem validierten Prozess entsteht, riskiert weniger Sperrungen, Reklamationen und kostspielige Rückrufe. Eine geringere Anzahl von Abweichungen wirkt sich zudem unmittelbar auf die Geschwindigkeit aus, mit der die Sachkundige Person die Chargenfreigabe für den Markt durchführt.

Die Validierung ist zudem eng mit der vorgelagerten Phase verbunden, nämlich dem Technologietransfer in den Produktionsbetrieb – in dieser Phase werden die Parameter festgelegt, die anschließend validiert werden. Das gesamte Qualitätssystem, in dem die Validierung eine der tragenden Säulen bildet, beschreiben wir ausführlicher im Artikel über die Rolle der GMP- und ISO 22000:2018-Zertifikate.

Wählen Sie einen Hersteller, der Prozesse von Grund auf validiert

Die Auftragsherstellung eines Arzneimittels in einer validierten Umgebung ist eine Garantie für die Sicherheit und Reproduzierbarkeit jeder Charge. Das Laboratorium Galenowe Olsztyn, das zur Eubioco-Gruppe gehört, führt die Qualifizierung von Geräten und die Validierung von Prozessen gemäß Anhang 15 auf Grundlage eines vom Hauptinspektor für Pharmazie ausgestellten GMP-Zertifikats durch. Suchen Sie einen Partner, der die Qualität Ihres Produkts mit belastbaren Daten bestätigt? Kontaktieren Sie uns unter sprzedaz@eubioco.eu, um Ihr Projekt zu besprechen und die Prozessvalidierung zu planen.

BIBLIOGRAFIE

1. European Commission (2015). EudraLex – The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4, Annex 15: Qualification and Validation. [online] Verfügbar unter: https://health.ec.europa.eu/system/files/2016-11/2015-10annex150.pdf [Online-Zugriff: 15.07.2026]
2. Verordnung des Gesundheitsministers vom 9. November 2015 über die Anforderungen der Guten Herstellungspraxis (Dz.U. von 2022, Pos. 1273).
3. ISPE Polska Association (2015). Anhang 15 Qualifizierung und Validierung wurde auf den EudraLex-Seiten veröffentlicht. [online] Verfügbar unter: https://ispe.org.pl/aneks-15-kwalifikacja-i-walidacja-zostal-opublikowany-na-stronach-eudralexu/ [Online-Zugriff: 15.07.2026]
4. Gesetz vom 6. September 2001 – Pharmazeutisches Recht (Dz.U. von 2022, Pos. 2301, in der jeweils gültigen Fassung).