Technologietransfer in der Auftragsherstellung von Arzneimitteln – vom Labor- zum Industriemaßstab

Eine Rezeptur, die im Labor bei einem Ansatz von einigen Hundert Gramm hervorragend funktioniert, muss auf einer Produktionslinie, die Hunderttausende Kapseln herstellt, keineswegs genauso funktionieren. Die Übertragung eines Prozesses vom kleinen Maßstab in die industrielle Produktion ist eine der am meisten unterschätzten und zugleich risikoreichsten Etappen auf dem Weg eines Arzneimittels zum Markt. Sie wird als Technologietransfer bezeichnet.

Für den Markeninhaber, der die Auftragsherstellung von Arzneimitteln nutzt, ist der Technologietransfer der Moment, in dem das Wissen über das Produkt vom Entwicklungsteam auf den Hersteller übergeht. Wird diese Phase sorgfältig durchgeführt, sind die anschließende Validierung und Zulassung eine Frage der Zeit. Wird sie oberflächlich behandelt, bleibt das Projekt in wiederholten Chargen und falsch gewählten Parametern stecken. Dieser Artikel erläutert, wie ein gut geführter Transfer aussieht.

Was ist Technologietransfer und warum ist er oft das schwächste Glied

Technologietransfer ist die dokumentierte Weitergabe von Wissen über Produkt und Prozess zwischen dem Ort, an dem das Arzneimittel entwickelt wurde, und dem Ort, an dem es hergestellt werden soll. Ziel ist es, wie es die ICH-Q10-Leitlinie formuliert, das Wissen über Produkt und Prozess so zu übertragen, dass es die Grundlage für den Herstellungsprozess, die Kontrollstrategie und den Validierungsansatz bildet. Es geht also nicht darum, eine Datei mit der Rezeptur zu versenden, sondern darum, das gesamte Verständnis des Produkts an einem neuen Standort nachzubilden.

Das Problem besteht darin, dass viele Parameter, die im industriellen Maßstab relevant sind, im Labor überhaupt nicht zutage treten. Mischzeit, Presskraft, Luftstrom im Wirbelschichttrockner oder das Verhalten des Granulats beim pneumatischen Transport – all dies verändert sich mit dem Maßstab. Deshalb erfordert der Transfer nicht das Kopieren von Einstellungen, sondern das Verständnis dafür, welche Parameter qualitätskritisch sind und welche sicher angepasst werden können.

Phasen des Technologietransfers Schritt für Schritt

Ein gut organisierter Transfer verläuft in einer geordneten Abfolge, in der jede Phase mit einem konkreten Dokument abgeschlossen wird:

• Übergabe der Entwicklungsdokumentation – die abgebende Seite stellt die Rezeptur, die Prozessbeschreibung, Spezifikationen, analytische Methoden sowie die Entwicklungshistorie des Produkts bereit, einschließlich des angestrebten Qualitätsprofils (QTPP);
• Lückenanalyse und Risikobewertung – das aufnehmende Team vergleicht die Prozessanforderungen mit den Möglichkeiten seines Werks und identifiziert Unterschiede bei Ausrüstung, Maßstab und Medien;
• technische Chargen und Optimierung – der Hersteller fährt Versuchs­chargen an, stimmt die Parameter auf den industriellen Maßstab ab und bestätigt, dass das Produkt die Spezifikation erfüllt;
• Transfer analytischer Methoden – das Qualitätskontrolllabor bestätigt, dass die Prüfmethoden auf der neuen Ausrüstung korrekt funktionieren und Ergebnisse liefern, die mit denen der abgebenden Seite vergleichbar sind.

Erst nach Abschluss dieser Phasen geht das Werk zur formalen Validierung des Produktionsprozesses über. Transfer und Validierung sind zwei verschiedene, aufeinanderfolgende Maßnahmen – der Versuch, sie zusammenzulegen oder den Transfer zu überspringen, endet nahezu immer mit Problemen in der Phase der Validierungschargen.

Scale-up – wo Probleme am häufigsten auftreten

Die Maßstabsvergrößerung (Scale-up) ist keine einfache Multiplikation des Ansatzes mit einem Faktor. Mit zunehmender Chargengröße verändern sich die physikalischen Bedingungen des Prozesses, und einige davon können selbst ein erfahrenes Team überraschen. Zu den häufigsten Fallstricken gehören:

• Mischen und Homogenität – die Zeit, die zur Erzielung einer homogenen Mischung erforderlich ist, steigt nicht linear mit dem Maßstab, und unzureichendes Mischen oder Entmischung gefährden den Wirkstoffgehalt;
• Granulation und Trocknung – die Parameter des Wirbelschichtbetts beeinflussen im größeren Maßstab die Feuchteverteilung und die Granulatgröße, und diese wirken sich wiederum auf Fließfähigkeit und Verpressbarkeit aus;
• Tablettierung und Kapselfüllung – eine höhere Maschinengeschwindigkeit verändert die Kontaktzeit und die auf das Material wirkenden Kräfte, was sich auf Masse, Härte und Freisetzung auswirken kann.

Die Beherrschung dieser Variablen erfordert nicht nur Ausrüstung, sondern auch Wissen über das Verhalten der Rohstoffe. Die Auswahl und Qualitätskontrolle der Inhaltsstoffe, die wir im Artikel über pharmazeutische Rohstoffe beschreiben, hat hier unmittelbaren Einfluss auf die Reproduzierbarkeit von Chargen im industriellen Maßstab.

Transferplan und Kommunikation zwischen den Parteien

Über den Erfolg des Transfers entscheidet nicht nur die Technologie, sondern auch die Organisation. Die Grundlage bildet der Technologietransferplan – ein Dokument, das den Umfang des zu übertragenden Wissens, die Rollenverteilung zwischen der abgebenden und der aufnehmenden Seite, den Zeitplan sowie die Kriterien festlegt, nach denen der Transfer als abgeschlossen gilt. Ohne einen solchen Plan zerfällt das Projekt in undokumentierte Absprachen, die später niemand mehr nachvollziehen kann.

Ebenso wichtig sind die Akzeptanzkriterien für den Transfer. Die Teams müssen im Voraus festlegen, welche Ergebnisse der technischen Chargen Erfolg bedeuten – welche Qualitätsparameter, welche Vergleichbarkeit des Freisetzungsprofils, welche Übereinstimmung der analytischen Methoden. Der Transfer gilt erst dann als abgeschlossen, wenn die aufnehmende Seite selbstständig ein Produkt reproduziert, das diese Kriterien erfüllt, und nicht in dem Moment, in dem das letzte Dokument übermittelt wird.

Hinzu kommt die laufende Kommunikation. Die besten Transfers werden von gemeinsamen Teams durchgeführt, die sich regelmäßig treffen, implizites Wissen teilen (also jenes, das nicht in Verfahren niedergeschrieben wurde) und schnell auf Abweichungen reagieren. Ein erfahrener CDMO-Partner bringt hier einen Wert ein, den keine Dokumentation bieten kann – er weiß, wo ein bestimmter Rezepturtyp üblicherweise Schwierigkeiten verursacht und wie man ihnen vorbeugt, bevor das Problem entsteht.

Vor Beginn des Transfers lohnt es sich außerdem, zwei formale Punkte auf Seiten des aufnehmenden Werks zu prüfen: ob seine Herstellungserlaubnis die erforderliche Darreichungsform abdeckt – und welcher Umfang an Änderungen nach der Zulassung nach Abschluss des Transfers erforderlich sein wird, falls das Produkt bereits zugelassen ist. In diesem zweiten Bereich unterstützen wir Kunden im Rahmen unserer Dienstleistung zur Arzneimittelzulassung.

Überlassen Sie den Technologietransfer einem erfahrenen Team

Ein reibungsloser Technologietransfer ist das Ergebnis der Zusammenarbeit von Technologen, die diesen Weg bereits vielfach gegangen sind. Das Laboratorium Galenowe Olsztyn, Teil der Eubioco-Gruppe, verfügt über Entwicklungs- und Produktionskapazitäten, die es ermöglichen, Ihr Produkt vom Labormaßstab über technische Chargen bis hin zur validierten industriellen Produktion zu führen – alles nach GMP-Standards. Nach einem sorgfältigen Transfer und einer erfolgreichen Validierung ist der natürliche nächste Schritt die Vorbereitung des Produkts auf die Markteinführung. Planen Sie die Verlagerung der Arzneimittelproduktion zu einem bewährten Partner? Kontaktieren Sie uns unter sprzedaz@eubioco.eu, um den Umfang des Transfers und den Projektzeitplan zu besprechen.

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